关注动物源医疗器械质量控制

2021-06-07

    动物组织及其衍生物可以构成医疗器械产品的主要部件、涂层、浸渗剂或各类辅料。其优势在于它比其他材料具有更好的性能,但在应用到人体则会增加病毒传播或免疫性等方面的安全风险。


    因此我们应该针对动物源特性和用途提出相应的质量控制。


一. 基本概念与定义


1、动物:任何脊椎或无脊椎动物。包含:两栖动物,节肢动物、珊瑚、鱼、哺乳动物等,但不包括人。

2、无生命的:无新陈代谢或繁殖功能的。

3、衍生物:通过制造工艺从动物材料中获得的原料。如:胶原蛋白、壳聚糖、单克隆抗体、明胶等。

4、组织性质:所指取材动物的健康状况。

5、传染性病原体:未被分类的病原体以及类似的实体。

6、去除:使病毒和传染性病原体数量减少的过程

7、灭活:降低病毒或传染性病原体起感染导致病反应的能力的过程。

8、朊蛋白:是可传播性海绵状脑病病原体,既有传染性又缺乏核酸的非病毒致病因子


二. 适用范围


    本文章适用于全部或部分采用无生命动物组织(如:猪神经)制成的医疗器械产品。以及采用动组织衍生物或动物自然获取物质(如羊毛)制成的医疗器械产品,还包括又无脊椎动物的组织及衍生物或天然获取的物质(蚕丝、蜂蜜)制成的医疗器械产品的生产过程控制。


三. 基本要求


1、由于不同种类和不同数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率比相同,不同动物对病毒和传染病原体携带的种类也千差万别。因此动物种类的确定对于动物源性医疗器械的风险起着尤其重要的作用。(例如:胶原蛋白。牛胶原蛋白可能携带疯牛病病毒且不易被发现,而鱼皮胶原蛋白该风险较低)为此要求生产企业在采用动物源原料前应明确动物种类、地理来源、年龄、取材部位信息。


2、对于感染病毒和传染性病原体的风险控制除了从源头控制外至少还需从病毒灭活方面着手。未确保风险的可控性,企业应建立一套追溯体系,一遍在发现不良事件时能及时查处原因并采取相应措施已避免类似不良事件的再次发生。建立追溯体系时应参照国家相关规定进行动物防疫检疫、降低病毒和传染性病原体传播风险,采取定点采购,定点屠杀。


3、对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低,一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法,包括、去除杂蛋白,脱细胞以及使蛋白变性等物理的或化学的处理步骤。且应对该方法的有效性进行验证。在一定程度上这些处理方法可能会降低材料本身的使用性,因此设计人员应对处理过程及材料使用有效性进行充分评估和选择,已确保医疗器械产品还具备临床价值既产品本身的使用安全性和有效性。


4、动物源材料的采购质量要求应明确一下几点:

a)   具体描述动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质;

b)   对于常规定点饲养的动物种类,应提供与动物定点饲养单位资质证明和与饲养单位签订的长期供货协议;

c)   对于常规定点屠宰的动物种类,提供制造商与堵在单位签订的合同及屠宰单位的资质证明。

d)   对所执行的检疫标准的描述,以及所取材动物的检疫/防疫证明性资质,一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等;

e)   应保存每一批动物可追溯性文件(包括:该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况)的承诺。“批”指的是同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。

f)   对降低动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。


四. 病毒灭活验证


    为了提高动物源性医疗器械的安全性,生产过程中需要有特定的灭活和去除病毒或传染病原体工艺,对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证,应至少遵循以下原则:


a)   指示病毒的选择

首先,需要选择与生产过程中采用的原料可能含有病毒种类的相关病毒,不能用相关病毒的药选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;

其次,所选病毒理化性质应有代表性(病毒大小、核酸类型、有无包膜),其中至少包括一种对物理/化学处理有明显抗性的病毒;

其三,指示病毒滴度需要尽可能高(病毒滴度一般需要≥106/ml)。


b)   效果的判定

验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒能力,获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总数。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上的病毒去除/灭活步骤,应分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总数量是各步骤降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性,如步骤中病毒降低量≤1 log 则不应将其计算在总量中。原则上病毒降低量≥4logs 表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量<4 logs时,应盲传三代,如无病毒检出,才可认定是有效的病毒灭活工艺。


c)   关于朊蛋白

由于目前尚无朊蛋白(如疯牛病因子)的指示病毒、因子,而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证,因此对牛羊、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基本目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度,对牛、羊源性医疗器械,可以暂时接受本章节原则进行病毒灭火处理验证资料。


五. 参考文献


ISO22442-1:2007,利用动物组织及其衍生物的医疗器械

《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》(国药监注〔2002〕160号)


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